01 de febrero de 2022 | Sin categoría

Pruebas de disolución para cápsulas de gelatina e hipromelosa (HPMC) con contenido de Propranolol HCL, a través del método FloVitroTM

Introducción

Las cápsulas duras de gelatina han sido usadas, durante un largo periodo de tiempo, para diversas formas de dosificación oral. Sin embargo, aún presenta algunos detrimentos relacionados con la posibilidad de que se presente cross-linking, lo que genera problemas de disolución; o la creciente preferencia del conumidor por productos de origen no-animal, debido a restricciones dietarias y/o a preocupaciones por la encefalopatía espongiforme bovina.  

La hipromelosa (HPMC), que proviene de la celulosa vegetal y no se ve afectada por procesos de cross-linking internos o externos, es la opción más común para reemplazar las cápsulas de gelatina duras. Este material también presenta otra gran ventaja y es la resistencia frente a los procesos mecánicos y de encapsulación.

Es sabido que cuando se emplean métodos de prueba de disolución de la farmacopea de Estados Unidos, las cápsulas HPMC que contienen agentes gelificantes, suelen mostrar un retraso en la liberación de los ingredients activos farmacéuticos (API’s por sus siglas en inglés), en comparación con las cápsulas de gelatina. Esto también sucede con  las cápsulas HPMC sin agentes gelificantes, aunque en un lapso de tiempo relativamente menor.1

En un aparato de disolución USP, la disolución de cualquier medicamento ocurre en un ambiente muy diferente al del tracto gastro-intestinal humano. No obstante, existe una alternativa que es la tecnología de prueba de disolución FloVitroTM, que usa un enfoque de flujo continúo, a través de una serie de células de transferencia que incorporan características farmacoquinéticas, que simulan el sistema biomimético.2 

Las condiciones de la prueba de FloVitroTM  incluyen desintegración y disolución gastro-intestinal, transferencia de materiales disueltos y no disueltos en condiciones intestinales y la disolución intestinal. La prueba también incorpora algunos aspectos de absorción intestinal y depuración sistémica, que la convierten en un procedimiento de prueba de disolución in-vitro biorelevante. Su configuración emplea un bucle abierto y refleja el entorno fisiológico en condiciones de prueba. Además, la tecnología de FloVitroTM cuenta con la habilidad única de generar curvas de disolución que coinciden con los perfiles de plasma de manera directa, sin la necesidad de un modelado matemático. 

Objetivos

Los objetivos de este studio fueron: 

  1. Definir el comportamiento de disolución del Propranolol HCL (un API tipo BCS Clase I) encapsulado en cápsulas de gelatina dura y en cápsulas de HPMC sin agentes gelificantes, usando tanto un aparato USP II modificado, como el método FloVitroTM
  2. Comparar los parámetros farmacoquinéticos de la gelatina y de las cápsulas HPMC libres de agentes gelificantes, determinados por la concentración del medicamento, versus el tiempo de los perfiles generados por el método FloVitroTM.

Materiales y Métodos

Para la realización de este studio, se emplearon cápsulas duras de gelatina, disponibles comercialmente, de CapsCanada® Corporation (CapsCanada®) y de otras fuentes; y las cápsulas HPMC (libres de agentes gelificantes) de CapsCanada® . Todas las cápsulas empleadas eran transparentes, sin colorantes adicionales y fueron llenadas con 80 mg of Propranolol HCL sin excipientes.

La prueba de disolución USP fue realizada con el aparato Distek 2100, con paletas y canastas colgantes inmóviles, en un entorno de disolución de pH 1.2 y con un espectrofotómetro (Agilent 8453) para la determinación del Propranolol HCL. 

El método FloVitroTM fue realizado usando 3 células conectadas, que contenían un medio disolutivo que representaba: a) un entorno gástrico (célula 1), b) un entorno intestinal (célula 2), y c) un entorno sistémico (célula 3), en una configuración de bucle abierto. Todas las cápsulas llenas de Propranolol HCL fueron probadas utilizando los siguientes procesos y configuraciones:

  • Fluido gástrico simulado USP de pH 1.2 , con velocidad de bombeo de 2.0 mL/min y un fluido intestinal simulado USP de pH 6.8 y velocidad de bombeo de 4.1 mL/min
  • Se realizó una transferencia de particulas de medicamento dispersas/disueltas de la primera célula a la segunda y luego de la segunda a la tercera.
  • El volumen de los medios era de 40 mL, 200 mL y 1,709 mL para las células 1-3, respectivamente.
  • La temperatura de los medios se mantuvo a 37°C 
  • La agitación fue de 300 rpm para las tres células 
  • El tiempo de disolución fue de 16 horas 

Se recolectaron muestras de la tercera célula a intervalos de 0.5 minutos y se realize un ensayo de Propranolol HCL  con absorción de UV /Vis a 290 nm.

La similitud entre los perfiles de disolución se demuestra al determinar el factor de similaridad f2 y se considera que dos perfiles de disolución son similares, si f2 es mayor que 50.3 Los cálculos f2 fueron realizados usando los valores medios de disolución al mismo tiempo, tanto para las cápsulas de gelatina, como para las HPMC (libres de agentes gelificantes).  

Resultados

Resultados de la prueba de disolución con aparato USP II

El porcentaje de Propranolol HCL recuperado, versus el tiempo de los perfiles para las cápsulas de gelatina y de HPMC (libres de agentes gelificantes), se muestran en la Figura 1. Cuando se empleó el método de disolución del aparato USP II, las cápsulas HPMC (libres de agentes gelificantes), mostraron un promedio de 5- 6- minutos de retraso en la liberación del Propranolol HCL, comparado con las cápsulas de gelatina. El factor f2 resultó ser menor que 50, lo que indica que los dos perfiles de disolución no son iguales. 

Figura 1. Perfiles de disolución para cápsulas de gelatina (N=6) y cápsulas HPMC (N=5), rellenas con 80 mg de Propranolol HCL 

Resultados de la prueba de disolución FloVitroTM

Se construyeron dos perfiles diferentes usando los resultados de las pruebas de disolución de las cápsulas de gelatina y de HPMC: a) porcentaje de Propranolol HCL recuperado versus tiempo y b) concentración de Propranolol HCL versus el tiempo. La Figura 2A muestra el porcentaje de Propranolol HCL recuperado versus los perfiles de tiempo de los dos tipos de cápsulas. El factor fpara ambos perfiles resultó ser mayor que 81, indicando similaridad. 

La Figura 2B muestra la concentración de Propranolol HCL versus los perfiles de tiempo para los dos tipos de cápsulas. La media y la desviación estándar de los parámetros farmacoquinéticos, Cmax, tmax, AUC0-16, AUC0-inf, T1/2, yKel, calculados de estos perfiles para las cápsulas de gelatina y HPMC, se muestran en la Tabla 1.

Figura 2A. Porcentaje de Propranolol HCL recuperado versus los datos de tiempo generados por el método FloVitro TM para cápsulas de gelatina (N=6) y HPMC (N=5) llenas de 80 mg de Propranolol HCL 

Figura 2B. Concentración versus datos de tiempo generados por el método FloVitroTM para cápsulas de gelatina (N=6) y HPMC (N=5) llenas de 80 mg de Propranolol HCL 

Tabla 1. Media y desviación estándar de los parámetros farmacoquinéticos de las cápsulas de gelatina (N=6) y HPMC (N=5) llenas de 80 mg de Propranolol HCL, sujetas a las pruebas de disolución FloVitroTM

MuestraCmax (mg/L)tmax (min)AUC0-16 mg.hr/lAUC0-inf mg.hr/lT1/2 (hr)Kel 
(hr-1)
Cápsulas de gelatina33.6a (0.9)b127.3 (6.2)221.1
(16.0)
235.7
(21.6)
3.8  (0.4)0.19 (0.02)
Cápsulas HPMC libres de agentes gelificantes 33.3
(1.4)
135.3 (7.0)210.9
(15.0)
220.3
(21.0)
3.0 (1.1)
0.3 (0.18)

aMedia; bDesviación estándar 

Intervalos de confianza del 90%  en relación con la media geométrica para Cmax, AUC0-16, y AUC0-inf, de las cápsulas de gelatina y de HPMC (libres de agentes gelificantes), fueron calculados y comparados con el intervalo de bioequivalencia del 80-125%. Los intervalos de confianza para los 3 parámetros se encontraban dentro del intervalo de bioequivalencia. 

Conclusiones

El retraso de 5-6-minutos en la disolución del Propranolol HCL de las cápsulas HPMC libres de agentes gelificantes de CapsCanada® en las pruebas realizadas usando el aparato de disolución USP tipo II (Figura 1), generó una disimilaridad (f2 < 50) en los perfiles de disolución del  Propranolol HCL contenido en las cápsulas de gelatina de CapsCanada® y en las cápsulas HPMC (libres de agentes gelificantes). El factor de similaridad f2 (mayor que 81) para los dos perfiles de disolución generados por el método FloVitroTM de los dos tipos de cápsulas(Figura 2A), confirmaron la similaridad de los dos perfiles.  

Se demostró bioequivalencia al determinar intervalos de confianza del 90% en relación con los parámetros farmacoquinéticos clave Cmax, AUC0-16 y AUC0-inf, definidos al usar las curvas de concentración versus tiempo, generadas por el método the FloVitroTM  (Figura 2B). Estos indican que APIs BCS Clase I como el Propranolol HCL, contenido en cápsulas de gelatina y en cápsulas HPMC (libres de agentes gelificantes), tienen propiedades farmacoquinéticas comparables.   

Los datos de disolución generados por el método FloVitroTM en condiciones biorelevantes para las cápsulas de gelatina y de HPMC (libres de agentes gelificantes), rellenas de Propranolol HCL, son un reflejo del comportamiento en-vivo de los API. Otros métodos convencionales como el USP, usado también en este estudio, que son llevados a cabo bajo condiciones de sumidero cerrado y finito, son incapaces de simular las condiciones presentes en el sistema digestivo. Por lo tanto, se recomienda el uso de métodos como el FloVitroTM, al realizar estudios que busquen demostrar la intercambiabilidad entre cápsulas de gelatina y HPMC.

Referencias
  1. Richardson, M and Hutchison. How polymer science is changing the functional role of capsules, Tablets and Capsules, March 2017. 
  2. DuPont Nutrition & Biosciences, Evaluation on Biorelevant Dissolution Behavior of Propranolol HCl Encapsulated in Various Capsules, May 2020.
  3. FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry: Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms, 1997.

IFF

El 1 de febrero del 2021, la firma DuPont’s Nutrition & Biosciences (N&B) se separó oficialmente de DuPont y se fusion con International Flavors & Fragrances Inc. (IFF).

Como los fabricantes de Avicel®, METHOCEL™ y otras marcas de prestigio, en IFF ofrecemos décadas de experiencia vital en la industria farmacéutica. A pesar de que nuestro nombre cambió, nuestro propósito sige siendo el mismo: aplicar nuestro talento y tecnología para facilitar el alcance de los objetivos de nuestros clientes, solucionar sus retos y entregar lo mejor de nosotros, cuando lo necesiten. 

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