La versatilidad y valor de las cápsulas duras rellenas de líquido

Mientras los productos biológicos y las terapias genéticas son noticia, las formas farmacéuticas sólidas -es decir los comprimidos y cápsulas- siguen siendo el pan de cada día en la administración de medicamentos. En el 2019, más de la mitad de los nuevos fármacos aprobados por el CDER tenían forma de dosificación sólida, al igual que la gran mayoría de los medicamentos de venta libre con receta [1].

Los motivos de esto son sencillos: las presentaciones sólidas son bien conocidas, rentables y preferidas tanto por los pacientes como por los consumidores. Además, las cápsulas duras rellenas de líquido (LFHC) son especialmente atractivas [2].

¿Por qué usar las cápsulas duras para líquidos?

Las cápsulas duras para líquidos existen desde hace décadas, pero las dificultades actuales de los API y el aumento de la competencia han reavivado el interés por esta forma farmacéutica versátil y de valor añadido.

Mejor uniformidad del contenido. Los API de baja dosis son buenos candidatos para este tipo de cápsulas ya que las combinaciones líquidas son más homogéneas que las combinaciones en polvo. Los LFHC presentan una excelente uniformidad de contenido en comparación con los comprimidos.

Mayor rapidez en el desarrollo de los productos y los procesos.

 Las cápsulas duras para líquidos requieren menos excipientes que otras formulaciones, lo que puede acelerar el desarrollo del producto. El proceso de encapsulación conlleva tres pasos básicos: llenar el cuerpo de la cápsula con líquido mediante bombas volumétricas de alta precisión, colocar la tapa sobre el cuerpo y aplicar un sello líquido donde se unen el cuerpo y la tapa. Este proceso es menos complejo y requiere menos capital que la fabricación de cápsulas blandas [3, 4]. Los lotes de viabilidad y el aumento de escala también son más fáciles porque el equipo de llenado se presenta en todas las escalas y el aumento escalado suele ser lineal [5]. En la mayoría de los casos, las mismas cápsulas utilizadas en los ensayos clínicos pueden utilizarse para el producto comercializado. En cambio, otras presentaciones requieren un trabajo adicional para pasar a la escala comercial.

Alternativa favorable a las cápsulas blandas. 

Las cápsulas duras para líquidos ofrecen varias ventajas sobre las cápsulas blandas. En primer lugar, es más fácil desarrollar productos y procesos con esta tecnología porque la maquinaria de llenado y las cápsulas son similares a las que se utilizan para producir cápsulas en polvo. Esto reduce la curva de aprendizaje para los formuladores y los operadores. El costo capital del equipo también es menor y las llenadoras de cápsulas duras pueden manejar volúmenes más pequeños, de manera más económica. Además, las cápsulas blandas contienen hasta un 30% de plastificante, mientras que las cápsulas duras no tienen plastificantes, aparte del agua. Esto puede influir en la selección de excipientes y en la estabilidad del medicamento. Por ejemplo, los portadores hidrofílicos como el polietilenglicol pueden ser problemáticos en las cápsulas blandas [4, 6]. En general, los LFHC son más resistentes a la migración de agua y oxígeno [3].

Elección de los materiales de la cubierta. 

El principal ingrediente de la mayoría de las cápsulas duras vacías es la gelatina o la hidroxipropil-metilcelulosa (HMPC), también conocida como hipromelosa. Ambos materiales presentan ventajas según la aplicación [7]. La gelatina, proveniente de huesos y piel de animales, es el material tradicional y ampliamente utilizado, pero la HPMC, derivada de plantas, es una mejor opción para rellenos sensibles a la humedad e higroscópicos o para cuando existe el riesgo de fragilidad de la cápsula [8]. La cápsula HPMC también proporciona más termo-estabilidad, pero menos protección contra el oxígeno que la de gelatina, pero esto último puede superarse añadiendo un antioxidante y/o utilizando un envase con barrera frente al oxígeno [9]. Tanto la gelatina como el HPMC pueden ser certificados como Halal y Kosher y, debido a su origen no animal, el HPMC es la alternativa ideal para las personas con requisitos o preferencias religiosas o dietéticas.

La composición química de la cáscara es ajustable. 

En caso de ser necesario, la química de las cubiertas de las cápsulas de gelatina y de HPMC puede adaptarse a la formulación que contienen, por ejemplo, acomodando materiales de relleno higroscópicos, hidrofílicos y lipofílicos. Existen cápsulas y bandas aromatizadas para evitar los olores desagradables [10].

Flexibilidad en la escala de producción. 

Dado que los LFHC son más fáciles de fabricar en lotes pequeños, los fabricantes farmacéuticos pueden aprovechar mejor la búsqueda de terapias de nicho y atender a mercados de suplementos nutricionales más pequeños de lo que normalmente se prefiere. Las pequeñas series de producción también hacen más viables las pruebas A/B. Al empezar con una cantidad limitada, se puede ver si el producto cumple con las expectativas de ventas antes de adoptar un compromiso mayor.

Formas combinadas. 

Los LFHC pueden combinarse con otras formulaciones sólidas o combinar APIs. El Combodart, por ejemplo, combina dutasterida y tamsulosina [11]. Estas combinaciones de dosis fijas tienen perfiles de liberación novedosos para lograr un efecto terapéutico superior [12]. Ante el aumento de la competencia y de los sustitutos genéricos en el horizonte, las nuevas mejoras se convierten en ventajas valiosas.

Amplias opciones de marca e identificación.

Las cápsulas duras vienen en una gama ilimitada de combinaciones de colores entre el cuerpo de la cápsula, la tapa y el sello de la banda [10]. Además, las cápsulas duras pueden incluir logotipos preimpresos u otras impresiones que mejoran la marca y la identificación.

Formulación más sencillas de APIs difíciles. 

Las cápsulas rellenas de líquido hacen que los activos difíciles -aquellos con baja solubilidad en agua y/o poca permeabilidad- estén más biodisponibles [3]. Un alto porcentaje de las nuevas entidades moleculares (NME) y de los principios activos farmacéuticos (API) son de este tipo (Clase IV de la BCS), lo que significa que no pueden ser absorbidos fácilmente por el organismo cuando se administran como sólidos convencionales. Si bien, aunque los formuladores pueden micronizar o darle un nanotamaño al API para mejorar la absorción, las partículas superfinas son difíciles de administrar en forma sólida. Sin embargo, una vez dispersas en un portador líquido, se llenan fácilmente en cápsulas. Un método popular es crear formulaciones basadas en lípidos, como los sistemas de administración de fármacos auto-emulsionables (o automicroemulsionables) (SEDDS/SMEDDS) [15, 16].

Manipulación más segura de los HPAPIs. 

Los LFHC también son útiles para administrar APIs de alta potencia (HPAPIs), como las citotoxinas. En un soporte líquido, es mucho menos probable que los HPAPIs migren, reduciendo el riesgo de exposición de los trabajadores y la necesidad de una contención costosa. De hecho, la mayoría de las sustancias son más fáciles de manipular y se comportan de forma más predecible en un soporte líquido, independientemente de su potencia, lo que hace que el suministro de LFHC sea considerado como el método preferido [3].

Experiencia a la mano. 

Los profundos conocimientos de los proveedores de cápsulas duras como Farmacapsulas siempre han sido importantes para el desarrollo y la fabricación de cápsulas duras para líquidos y en el servicio de manufactura de estos productos. Ahora, para ayudar a más fabricantes a aprovechar las ventajas de esta tecnología, hemos expandido nuestros servicios e instalaciones y ofrecemos nuestra experiencia para ayudar a desarrollar y fabricar sus productos en este tipo de cápsulas. Contáctanos para saber más de la tecnología y las instalaciones que pueden acelerar y mejorar tu proyecto de llenado de líquidos, suspensiones o semisólidos en nuestras cápsulas de gelatina y HPMC.

Referencias

1. US FDA, Novel Drug Approvals for 2019.
2. Stegeman S., Lehmann C., Lowery M. (2011) OTC products: Understanding consumer expectations and perceptions. Tablets & Capsules, 9(1).
3. Cole E.T., Cadé D. and Benameur H. (2008) Challenges and opportunities in the encapsulation of liquid and semi-solid formulations into capsules for oral administration. Adv Drug Deliv Rev Mar 17;6(60):747-56. DOI: 10.1016/j.addr.2007.09.009.
4. Gullapalli, R.P. (2010) Soft gelatin capsules (softgels). J Pharm Sci Oct;99(10):4107-48.
5. McTaggart C. et al. (1984) The evaluation of an automatic system for filling liquids into hard gelatin capsules. J Pharm Pharmacol Feb;36(2):119-21. DOI: 10.1111/j.2042-7158.1984.tb03007.x.
6. Reich, G. (2004) Formulation and physical properties of soft capsules. In Pharmaceutical Capsules, Podczek, F. and Jones, B.E., eds. Pharmaceutical Press.
7. Al-Tabakha M.M. et al. (2015) Influence of capsule shell composition on the performance indicators of hypromellose capsule in comparison to hard gelatin capsules. Drug Dev Ind Pharm 41(10), 1726-1737. DOI: 10.3109/03639045.2014.1002409.
8. Barham A.S., Tewes, F. and Healy A.M. (2014) Moisture diffusion and permeability characteristics of hydroxypropylmethylcellulose and hard gelatin capsules.
9. Jones, B.E. (2017) HPMC and hygroscopic fills: Some clarification. Tablets & Capsules 15(1).
10. CapsCanada, Dania Beach, FL.
11. Drugs.com
12. US FDA European Medicines Agency (2017) Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products.
13. McNaughton A. (2018) Abuse-deterrent formulation technologies: Opportunities and limitations. Tablets and Capsules (16)1.
14. Hawley A.R., Rowley G., Lough W.J. and Chatham S. (1992) Physical and chemical characterization of thermosoftened bases for molten filled hard gelatin capsule formulations, Drug Dev Ind Pharm, 18:16, 1719-1739. DOI: 10.3109/03639049209040898
15. Kommuru T.R., Gurley B., Khan M.A., Reddy K. (2001) Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) of coenzyme Q10: formulation development and bioavailability assessment. Int J Pharm Jan 16;212(2):233-46. DOI: 10.1016/s0378-5173(00)00614-1.
16. Feeney, O.M. (2016) 50 years of oral lipid-based formulations: Provenance, progress and future perspective. Adv Drug Deliv. Rev., 101: 167-194. DOI: 10.1016/j.addr.2016.04.00.